2020年初开始的COVID-19疫情已经影响全人类近三年时间。 在此期间，COVID-19病毒也成为人类健康的最大威胁之一。

今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了匈牙利科学家卡塔琳·卡里科和美国科学家德鲁·韦斯曼。 两位获奖者在核苷碱基修饰方面的发现使得新型冠状病毒感染的发展成为可能。 有效的 mRNA 疫苗是可能的。

他们的突破性发现从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，并有助于“加速”新冠病毒疫苗的研发。

COVID-19大流行之前疫苗是如何生产的。资料来源：瑞典卡罗林斯卡学院诺贝尔奖委员会官方网站

新冠疫情之前的疫苗

疫苗接种会刺激针对特定病原体的免疫反应的发展，使身体在接触疾病时抢占先机。 基于灭活或减毒病毒的疫苗早已问世，例如针对脊髓灰质炎、麻疹和黄热病的疫苗。

由于近几十年来分子生物学的进步，科学家们开发出了基于单个病毒成分而不是整个病毒的疫苗。 部分病毒遗传密码通常编码病毒表面的蛋白质，刺激病毒阻断抗体的形成。 例如，乙型肝炎病毒和人乳头瘤病毒疫苗的病毒表面含有蛋白质颗粒。 或者可以将部分病毒遗传密码转移到无害的携带病毒，即“载体”。 比如基于此开发的埃博拉病毒疫苗。

然而，生产基于病毒、蛋白质和载体的疫苗需要大规模细胞培养。 这种资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情和大流行的潜力。 因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这一直具有挑战性。

mRNA含有四种不同的碱基，缩写为A、U、G和C。现任诺贝尔奖获得者发现碱基修饰的mRNA可用于阻断炎症反应的激活（信号分子的分泌）并将mRNA递送至细胞。资料来源：瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔奖委员会官网

mRNA疫苗：一线希望

在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转移到 mRNA 中，mRNA 充当蛋白质生产的模板。 20 世纪 80 年代，引入了一种无需细胞培养即可产生 mRNA 的有效方法，称为体外转录。 这一决定性的步骤加速了分子生物学在许多领域的应用的发展。 利用mRNA技术进行疫苗和治疗的想法也开始出现，但前进的道路仍然充满困难。 体外转录的 mRNA 被认为是不稳定且具有挑战性的，需要开发复杂的载体脂质系统来封装 mRNA。 此外，体外产生的mRNA可以诱导炎症反应。 结果，科学家们最初开发用于临床的mRNA技术的热情被浇灭了。

然而，这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家 Catalin Carrico 致力于开发基于 mRNA 的疗法。

20世纪90年代初，她在宾夕法尼亚大学担任助理教授，她的同事、美国免疫学家德鲁·韦斯曼(Drew Weisman)对树突状细胞表现出了浓厚的兴趣。 树突状细胞在免疫监视和疫苗诱导的免疫反应激活中具有重要功能。 受到新想法的激励，两人很快开始合作，重点研究不同类型的 RNA 如何与免疫系统相互作用。

mRNA技术取得突破性进展

Carrico 和 Weisman 注意到树突状细胞在体外将转录的 mRNA 识别为外源，导致其激活并释放炎症信号分子。 他们想知道为什么体外转录的 mRNA 被认为是外来物质，而来自哺乳动物细胞的 mRNA 却没有引起相同的反应。 他们意识到一些关键特性必须区分不同类型的 mRNA。

RNA含有四个碱基，缩写为A、U、G和C，对应于DNA中的A、T、G和C。 Carrico 和 Weisman 知道哺乳动物细胞 RNA 中的碱基通常经过化学修饰，而体外转录的 mRNA 则不然。 他们想看看体外转录的 RNA 中未发生变化的碱基是否可以解释这种不需要的炎症反应。 为此，他们制造了 mRNA 的不同变体，每种变体的碱基都有独特的化学变化，并将它们传递到树突状细胞。 结果令人震惊：当 mRNA 中包含碱基修饰时，炎症反应实际上被消除了。 这是我们对细胞如何识别和响应不同形式 mRNA 的理解的范式改变。 Carrico 和 Weisman 立即意识到他们的发现对于使用 mRNA 作为治疗药物具有深远的影响。 这些突破性的结果于 2005 年发表。

在 2008 年和 2010 年发表的进一步研究中，Carrico 和 Weisman 表明，与未修饰的 mRNA 相比，碱基修饰产生的 mRNA 的递送显着增加了蛋白质产量。 这种效应是由于调节蛋白质产生的酶活性降低所致。 碱基修饰既能减少炎症又能增加蛋白质产量的重要发现消除了 mRNA 临床应用的一个关键障碍。

疫情期间发挥最大潜力

人们对 mRNA 技术的兴趣开始升温，2010 年，多家公司开始研究其应用，例如开发针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗。 新冠病毒爆发后，两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度研发出来。 据报道，两种mRNA疫苗于2020年12月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。

mRNA 疫苗开发的灵活性和速度令人惊叹，并为使用新平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。 未来，这项技术还可用于输送治疗性蛋白质并治疗某些类型的癌症。

此外，其他几种基于不同方法的针对新冠病毒的疫苗也已迅速上市，全球已注射了总计超过130亿剂的新冠病毒疫苗。 疫苗挽救了数百万人的生命，并为更多人预防了严重疾病，使社会得以开放并恢复正常。 今年的诺贝尔奖获得者通过关于 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们面临我们这个时代最严重的健康危机之一时做出了关键贡献。

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