近日，国家卫健委/国家食品药品监督管理局生物制品研究所/中国食品药品检定研究院梁正伦等科研人员在权威杂志上发表题为《非小细胞肺癌（NSCLCs）》的论文期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》）利用柯萨奇病毒 B5 和协同 DNA 损伤反应抑制剂进行溶瘤》，该研究筛选了柯萨奇病毒 B5/Faulkner (CV-B5/F) 通过诱导细胞凋亡和自噬对非小细胞的影响。对非小细胞肺癌（nsclc）具有潜在的溶瘤作用。对于难治性NSCLC，DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）或共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）抑制剂可与CV-B5/F协同促进难治性细胞死亡这项研究确定了溶瘤病毒 CV-B5/F 和 DNA-PK 或 ATM 抑制剂的协同作用，作为 NSCLC 的潜在治疗方法。

#Sec10

研究背景

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2019年全球癌症伤残调整生命年约为1.05亿。 目前，免疫治疗因其靶向性和安全性成为肿瘤治疗的热点，包括嵌合抗原受体T细胞免疫治疗、免疫检查点阻断和溶瘤病毒（OV）治疗。 OV是天然或转基因病毒，只能识别和溶解肿瘤细胞，但不能吞噬正常细胞。 例如，T-vec是为了治疗黑色素瘤而构建的，并于2015年获得FDA批准。此外，包括DNA病毒和RNA病毒在内的许多类型的OV都处于研究阶段。

OV 的目标和有效性取决于许多方面。 一方面，它依赖于肿瘤上特定受体的表达，而不是正常细胞上的表达。 然而，信号通路可以帮助或损害这种效应。 此外，基线的中和抗体水平或 OV 引发的中和抗体水平引起了人们对有限的“一次性”方法的担忧。 因此，OV 必须具有低血清效价，并且具有明确的受体和已确定的溶瘤机制。

最近有报道溶瘤肠道病毒以受体依赖性方式对肿瘤细胞发挥溶瘤作用，包括柯萨奇病毒A21（CV-A21）、柯萨奇病毒B3（CV-B3）和埃可病毒7。对于CV-A21，黑色素瘤是最敏感的细胞类型，在欧洲和美国非常流行，已启动II期临床试验。 肠道病毒似乎是一种更安全的模型，无需 DNA 阶段即可在宿主细胞质中复制。 因此，它们与DNA病毒的不同之处在于它们缺乏因病毒基因组整合到宿主DNA中而引起的遗传毒性。 肠道病毒是引起婴幼儿手足口病（HFMD）的主要病原体，包括肠道病毒A71、柯萨奇病毒A16、柯萨奇病毒A6、柯萨奇病毒A10、CV-B3、柯萨奇病毒B5（CV-B5）、埃可病毒30、埃可病毒25的血清阳性率较高，这可能是其应用的障碍。 此外，这些亚洲常见的肿瘤类型，包括肺癌和肝癌，在 OV 研究中并未受到同等重视。 因此，迫切需要开发更多的溶瘤肠道病毒，这些病毒可以根据已有的中和抗体进行选择，用于亚洲高发癌症的治疗。

研究过程和结果

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在这项研究中，研究人员报告说，CV-B5/F通过诱导细胞凋亡和自噬，对非小细胞肺癌具有很强的抗肿瘤活性。 对于难治性NSCLC细胞，例如NCI-H460，DDR抑制剂可以与CV-B5/F协同作用，通过加剧内质网应激相关的细胞死亡和病毒繁殖来产生溶瘤作用。

DNA-PK 或 ATM 与 CV-B5/F 联合治疗的图形模型

在本研究中，给予CV-B5/F后，不仅在多个NSCLC细胞中，而且在免疫活性小鼠模型中，细胞凋亡和自噬被激活，表明细胞凋亡是细胞死亡的一种途径。 一。

该研究通过一系列动物模型评估了溶瘤效果。 对于免疫功能正常的BALB/c裸鼠模型，值得注意的是，瘤内注射CV-B5/F对A549和NCI-H1299移植瘤显示出显着的抗肿瘤作用，但对NCI-H460移植瘤则没有显示出显着的抗肿瘤作用。 影响。 双侧皮下瘤内注射CV-B5/F可显着抑制远处未注射肿瘤的生长，这意味着播散的CV-B5/F可以通过血液或淋巴系统循环并靶向远处肿瘤，有益于全身治疗转移或播散性肿瘤。

研究人员基于β2m敲除B-NDG和人pbmc构建了人源化小鼠模型，延缓了MHC I类相关移植物抗宿主病的发展，并延长了观察窗口。

在这项研究中，研究人员通过移植患者来源的 NSCLC 肿瘤构建了 PDX 模型。 五次注射 CV-B5/F 抑制 (5/5) 肿瘤生长，证实了 CV-B5/F 的溶瘤作用。

为了安全起见，研究人员以高感染复数感染了正常肺细胞系，并且细胞没有表现出绝望的迹象。 体内安全性方面，BALB/c裸鼠注射CV-B5/F 5次后的组织病理学分析也证实了CV-B5/F的安全性。

为了阐明这个问题并解决 NCI-H460 等难治性肿瘤，研究人员对具有协同治疗作用的药物进行了大规模筛选。 研究人员观察到，CV-B5/F感染诱导的ROS引起DDR、修复DSB并促进细胞存活。 结果表明DNA-PKI或ATMI可以恢复DDR并诱导内质网应激相关的细胞死亡。

在这项研究中，研究人员发现，病毒感染引起的 DSB 加重，会将 cGAS 招募到细胞核中。 相比之下，DNA-PK或ATM抑制剂加上CV-B5/F可以诱导STING的吞噬和降解，从而减弱过度激活的cGAS引起的抗病毒作用。

据研究人员所知，这些溶瘤作用仅在 CDX 模型中进行了研究，一些研究观察到了中度病毒诱发的疾病，包括胰腺炎、肝功能障碍和轻度心肌炎。 相比之下，CV-B5/F 在 CDX 和 PDX 模型的 nsclc 中均表现出令人印象深刻的溶瘤作用，没有观察到与治疗相关的死亡或疾病。

意义

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总之，本研究确定 CV-B5/F 是一种针对 NSCLC 的安全、肿瘤特异性溶瘤病毒，并在多个 CDX 和 PDX 小鼠模型中得到验证。 此外，DDR抑制剂和CV-B5/F的组合可以通过加剧病毒复制、DSB和细胞死亡的多种途径，在难治性癌症的治疗中提供显着的治疗益处。

参考：

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注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案的参考。 如需健康指导，请前往正规医院。

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